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首页 > 皮肤性病科 > 艾滋病 > 普泽力 达芦那韦考比司他片
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普泽力

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普泽力(达芦那韦考比司他片) 30片

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  • 通 用 名 :
    达芦那韦考比司他片
  • 厂    家 :
    Janssen Ortho, LLC
  • 批准文号 :
    注册证号H20180030
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  • 普泽力
  • 达芦那韦考比司他片
  • 每片含800mg达芦那韦(相当于867....
  • Janssen Ortho, LLC
  • 24个月
  • 注册证号H20180030
  • 用药方式口服。本品须随餐同服,食物类型不会影响本品的暴露量(参见[药代动力学])。本品由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和药代动力学增效剂考比司他组成,为确保给药剂量完整,服用本品时应整片吞服,不可掰碎或压碎。本品应与其他抗逆转录病毒药物联用。推荐剂量开始本品治疗后,患者不应在无医务人员指导的情况下改变用药剂量或者停止治疗。在抗逆转录病毒药物初治成年患者或未出现达芦那韦耐药相关突变的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者中,本品推荐用量为每日一片,随餐同服。建议对所有既往已接受抗逆转录病毒药物治疗的患者进行HIV病毒基因型检测。当HIV病毒基因型检测不可行时,本品可用于蛋白酶抑制剂初治患者,但不建议用于蛋白酶抑制剂经治患者。如漏服本品时间不到12小时,应尽快补服。如漏服本品时间超过12小时,应根据计划在下一次给药时间服用下一个剂量。药物需与餐同服,不可双倍服用。肾功能损伤患者肾功能损伤患者用药无需调整剂量。由于考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用,从而降低了肌酐清除率估值。如因任何联用药物(如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦)需根据肌酐清除率调整剂量,肌酐清除率
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普泽力(达芦那韦考比司他片)说明书

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请仔细阅读普泽力(达芦那韦考比司他片)说明书并按照说明使用或在医生与药师指导下购买和使用

【普泽力核准日期】

2018年07月06日

【普泽力药品名称】

通用名称:达芦那韦考比司他片
商品名称:普泽力Prezcobix
英文名称:Darunavir and Cobicistat Tablets
汉语拼音:Dalunawei Kaobisita Pian

【普泽力成份】

本品为复方制剂,其组份为:每片含有800 mg达芦那韦(相当于867.28 mg达芦那韦乙醇合物)和150 mg 考比司他。
达芦那韦
化学名称:[(1S,2R)-3-[[(4-氨苯基)磺酰](2-甲丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯
分子式:C27H37N3O7S
分子量:547.66
考比司他
化学名称:1,3-噻唑-5-亚甲基[(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基)氨基]-4-(吗啉基-4-基)丁酰基]氨基}-1,6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸酯
化学结构式:
分子式:C40H53N7O5S2
分子量:776.0

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【普泽力性状】

本品为粉色的薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。

【普泽力适应症】

本品是达芦那韦和考比司他的固定剂量组合片剂,与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗以下患者的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染:
•抗逆转录病毒药物初治成年患者。
•未出现达芦那韦耐药相关突变(V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V)的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者。

【普泽力规格】

每片含800mg达芦那韦(相当于867.28mg达芦那韦乙醇合物)和150mg 考比司他。

【普泽力用法用量】

用药方式
口服。本品须随餐同服,食物类型不会影响本品的暴露量(参见[药代动力学])。
本品由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和药代动力学增效剂考比司他组成,为确保给药剂量完整,服用本品时应整片吞服,不可掰碎或压碎。
本品应与其他抗逆转录病毒药物联用。
推荐剂量
开始本品治疗后,患者不应在无医务人员指导的情况下改变用药剂量或者停止治疗。
在抗逆转录病毒药物初治成年患者或未出现达芦那韦耐药相关突变的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者中,本品推荐用量为每日一片,随餐同服。
建议对所有既往已接受抗逆转录病毒药物治疗的患者进行HIV病毒基因型检测。当HIV病毒基因型检测不可行时,本品可用于蛋白酶抑制剂初治患者,但不建议用于蛋白酶抑制剂经治患者。
如漏服本品时间不到12小时,应尽快补服。如漏服本品时间超过12小时,应根据计划在下一次给药时间服用下一个剂量。药物需与餐同服,不可双倍服用。
肾功能损伤患者
肾功能损伤患者用药无需调整剂量。
由于考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用,从而降低了肌酐清除率估值。如因任何联用药物(如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦)需根据肌酐清除率调整剂量,肌酐清除率<70 ml/min的患者不得服用本品(参见[注意事项]、[不良反应]和[药代动力学])。
未在接受透析的患者中对达芦那韦、考比司他或两者联用进行过研究,因此无法针对这些患者提供用药建议。
肝功能损伤患者
尚未获得本品在肝功能损伤患者中的药代动力学数据,但已获得组成本品的达芦那韦和考比司他单药的药代动力学数据。
达芦那韦和考比司他经肝脏代谢。达芦那韦/利托那韦研究及考比司他单药研究未显示应对轻度(Child Pugh A级)或中度(Child Pugh B级)肝功能损伤的患者进行剂量调整的建议,但这些患者应慎用本品。
尚无重度肝功能损伤患者使用达芦那韦或考比司他的数据,在重度肝功能损伤患者中,达芦那韦和/或考比司他暴露量可能升高,从而降低其安全性特性。因此,重度肝功能损伤(Child Pugh C级)患者不得使用本品(参见[禁忌]、[注意事项]和[药代动力学])。

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【普泽力不良反应】

本品的总体安全性特征基于通过考比司他或利托那韦增效的达芦那韦、考比司他以及达芦那韦/利托那韦的上市后数据的现有临床试验数据。很多情况下,无法确定所报告的不良反应是HIV治疗中使用的大量药品(达芦那韦、利托那韦、考比司他或其他药物)所致,还是疾病进展所致。
由于本品包含达芦那韦和考比司他,预计会发生与任一单药相关的不良反应。
在达芦那韦/考比司他的III期临床试验GS US 216 130(N=313例初治和既往接受治疗的受试者)中,66.5%的受试者至少发生1起不良反应。平均治疗持续时间为58.4周。最常报告的不良反应为腹泻(28%)、恶心(23%)和皮疹(16%)。严重不良反应为糖尿病、(药物)超敏反应、免疫重建炎性综合征、皮疹和呕吐。除皮疹发生于2名(0.6%)受试者外,所有其它严重不良反应均发生于同1名(0.3%)受试者。
在达芦那韦/利托那韦临床研发项目(N=2613例既往接受治疗的受试者,达芦那韦/利托那韦给药剂量为600/100 mg ,一天两次)中,51.3%的受试者至少发生1起不良反应。受试者平均治疗持续时间为95.3周。来自临床试验报告以及自发报告的最常见不良反应为腹泻、恶心、皮疹、头痛和呕吐。最常见的严重不良反应为急性肾衰竭、心肌梗死、免疫重建炎性综合征、血小板减少症、骨坏死、腹泻、肝炎和发热。
96周分析中,达芦那韦/利托那韦800/100 mg每日1次治疗初治受试者的安全性特性与达芦那韦/利托那韦600/100 mg每日2次治疗既往接受治疗的受试者的安全性特征相似,但初治受试者中发生的恶心事件更多,主要为轻度恶心。对经抗逆转录病毒药物治疗(其中达芦那韦/利托那韦800/100 mg每日1次,平均治疗持续时间为162.5周)的初治受试者进行192周分析,未发现新的安全性问题。
按系统器官分类(SOC)和发生频率类别列出不良反应,见表1。在每个频率分类中,不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。频率类别定义如下:非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100但<1/10)、不常见(≥1/1,000但<1/100)、罕见(≥1/10,000但<1/1,000)和未知(无法根据现有数据估测发生频率)。
表1:成年患者中达芦那韦/考比司他的不良反应
MedDRA系统器官分类
频率类别 不良反应
免疫系统疾病
常见 (药物)超敏反应
不常见 免疫重建炎性综合征
代谢及营养类疾病
常见 厌食症、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症
精神疾病
常见 异常梦境
神经系统疾病
非常常见 头痛
胃肠疾病
非常常见 腹泻、恶心
常见 呕吐、腹痛、腹胀、消化不良、胃肠气胀和胰酶升高
不常见 急性胰腺炎
肝胆系统疾病
常见 肝酶增加
不常见 肝炎*、细胞溶解性肝炎*
皮肤及皮下组织疾病
非常常见 皮疹(包括斑疹、斑丘疹、丘疹、红斑、瘙痒性皮疹、全身性皮疹和过敏性皮炎)
常见 血管性水肿、瘙痒、荨麻疹
罕见 表现为嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应*以及Stevens Johnson综合征*
未知 中毒性表皮坏死松解症*、急性泛发性发疹性脓疱病
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病
常见 肌痛
不常见 骨坏死*
生殖系统及乳腺疾病
不常见 男性乳腺增生*
全身性疾病及给药部位反应
常见 疲乏
不常见 虚弱
检查
常见 血肌酐增加
*在达芦那韦/考比司他临床试验中未报告,但在达芦那韦/利托那韦治疗中观察到了这些不良药物反应,预计达芦那韦/考比司他也可能会有这些反应。
不良反应描述
皮疹
在达芦那韦/利托那韦和达芦那韦/考比司他的临床试验中,皮疹大多数为轻度至中度,通常发生于接受治疗的前4周内,在后续给药期间消退。在一项研究达芦那韦800mg每日1次联合考比司他 150mg每日1次及其他抗逆转录病毒药物给药的单臂试验中,2.2%的患者因皮疹终止治疗。
代谢参数
在抗逆转录病毒治疗期间,体重以及血脂和血糖水平可能增加。
骨骼肌肉异常
使用HIV蛋白酶抑制剂,特别是联合使用NRTI的患者,有出现肌酸磷酸激酶(CPK)增加、肌痛和肌炎的报告,罕有报告出现横纹肌溶解。
用药患者,特别是存在公认的风险因素、HIV疾病晚期或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗(CART)的受试者,有骨坏死报告。发生频率未知。
免疫重建炎性综合征
重度免疫缺陷的HIV感染患者在联合抗逆转录病毒治疗(CART)开始时,可能出现无症状的炎症反应或残余的机会性感染。自身免疫类疾病(如Graves‘病)也有报告;但所报告的发生时间差异较大,可在治疗开始后数月后才发生。
血友病患者出血
接受抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂的血友病患者中,有自发性出血增加的报告。
估算的肌酐清除率降低
有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用,从而降低了估算的肌酐清除率。考比司他的抑制作用导致的血清肌酐的增加一般不超过0.4mg/dl。
一项在肾功能正常(eGFR≥80 ml/分钟,N=12)和轻度至中度肾功能损伤(eGFR: 50 79 ml/分钟,N=18)的患者中开展的I期试验研究了考比司他对血清肌酐的影响,观察到患者在开始接受考比司他 150 mg治疗7天后肾小球滤过率估值(eGFRCG;根据Cockcroft Gault方法估算)较基线发生了变化,其中肾功能正常患者为-9.9 ± 13.1mL/分钟,轻度至中度肾功能损伤患者为-11.9 ± 7.0mL/分钟。在停止考比司他治疗后,eGFRCG的降低可逆,且并不影响由探针药物碘海醇清除率确定的实际肾小球滤过率。
III期单组试验(GS US 216 130)中,在第2周观察到eGFRCG下降,此后保持稳定至第48周。eGFRCG较基线的平均变化值在第2周为–9.6 ml/min,第48周为–9.6 ml/min。
更多详细信息,请参考考比司他说明书。
合并乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒的感染患者
目前,有关合并乙肝和/或丙肝感染患者使用本品的信息有限。在1968例接受达芦那韦/利托那韦600/100 mg每天2次治疗的既往接受治疗的患者中,236例患者合并感染HBV或HCV。合并感染受试者较不合并慢性病毒性肝炎的患者更容易在基线和治疗期间出现转氨酶升高。

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【普泽力禁忌】

1.对达芦那韦、考比司他或任何辅料产生超敏反应。
2.重度肝损伤(Child-Pugh C级)患者。
3.达芦那韦和考比司他同为细胞色素P450 3A(CYP3A)同工酶抑制剂。不应将本品与高度依赖CYP3A清除且血浆浓度升高会伴发严重和/或危及生命的事件(治疗指数较窄)的药物合并用药(参见[药物相互作用])。这类药物包括
-阿夫唑嗪(α1-肾上腺素能受体拮抗剂)
-胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、奎尼丁、雷诺嗪和全身用利多卡因(抗心律失常药物/抗心绞痛药物)
-阿司咪唑、特非那定(抗组胺剂)
-秋水仙碱(抗痛风),在肾功能和/或肝功能损伤患者中用药时
-利福平(抗分支杆菌药)
-麦角类生物碱(如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱)
-西沙必利(促胃肠动力药物)
-鲁拉西酮、匹莫齐特、喹硫平、舍吲哚(抗精神病药物/神经阻滞剂)
-依巴司韦/格佐普韦(抗丙肝病毒DAA药物)
-三唑仑、口服咪达唑仑(镇静/催眠药)
-西地那非(用于治疗肺动脉高血压时)、阿伐那非(PDE-5抑制剂)
-辛伐他汀和洛伐他汀(HMG CoA还原酶抑制剂)
-替格瑞洛(血小板聚集抑制剂)。
4.本品与CYP3A诱导剂合并用药可导致达芦那韦和考比司他暴露量降低,以及潜在的达芦那韦疗效丧失,同时还可能导致耐药性(参见[药物相互作用])。因此禁止将本品与以下药品联用:
-卡马西平、苯巴比妥或苯妥英(抗惊厥药)
-利福平(抗分支杆菌药)
-圣约翰草(贯叶连翘)(草药)

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【普泽力注意事项】

1.应当告知患者,当前的抗逆转录病毒治疗无法治愈HIV,且尚未证明其对HIV传播具有预防作用,仍应采取适当的预防措施。
2.建议定期进行病毒学应答评估。如病毒学应答缺失,应进行抗药性检测。
3.达芦那韦主要与血浆中的1-酸性糖蛋白结合。蛋白结合力具有浓度依赖性,可预见结合力的饱和度。因此,不能排除与1-酸性糖蛋白结合力强的药物的蛋白置换作用(参见[药代动力学])。
4.重度皮肤反应
达芦那韦/利托那韦临床研发项目期间(N=3,063),0.4%的患者报告出现重度皮肤反应,且可能伴随发热和/或转氨酶升高。伴嗜酸细胞增多及全身症状型药疹(DRESS)和Stevens-Johnson综合征罕有报告(<0.1%),上市后使用期间,报告了中毒性表皮坏死松解症和急性泛发性发疹性脓疱病。如出现重度皮肤反应的体征和症状,应立即停用本品。这些体征和症状包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、肝炎和/或嗜酸粒细胞增多症。
与无拉替拉韦的情况下接受达芦那韦/利托那韦或者无达芦那韦/利托那韦的情况下接受拉替拉韦的受试者相比,接受达芦那韦/利托那韦 拉替拉韦治疗方案的曾经接受过治疗的受试者中皮疹发生率较高。
5.磺胺过敏
达芦那韦含磺胺基团。已知磺胺过敏的患者应慎用本品。
6.肝毒性
有服用达芦那韦/利托那韦后发生药物诱发性肝炎(例如急性肝炎,细胞溶解性肝炎)的报告。达芦那韦临床研发项目期间(N=3,063),接受达芦那韦/利托那韦联合治疗的患者中有0.5%报告合并肝炎。既往存在肝功能障碍(包括慢性活动性乙型或丙型肝炎)的患者发生肝功能异常(包括重度或可能危及生命的肝脏不良反应)的风险增加。如进行乙肝或丙肝的联合抗病毒治疗,请参考相关药品信息。
在开始本品治疗前,应对患者进行相关实验室检查,并在治疗期间对患者进行监测。应考虑在基础慢性肝炎、肝硬化患者或在治疗前(尤其是本品治疗的前几个月)出现转氨酶升高的患者中加强AST/ALT监测,尤其是在本品治疗的前几个月。
接受本品治疗的患者如新发肝功能障碍或肝功能障碍恶化(包括肝脏酶临床显著性升高和/或出现以下症状:乏力,食欲减退,恶心,黄疸,尿色深,肝脏压痛,肝肿大),应考虑立即中断或终止治疗。
7.有合并症的患者
肝功能损伤
尚未确定本品、达芦那韦和考比司他在重度基础慢性肝炎患者中的安全性和疗效。因此重度肝功能损伤患者禁用本品。由于轻度或中度肝功能损伤患者中达芦那韦的游离血药浓度升高,因此轻度或中度肝功能损伤患者应慎用本品。
肾功能损伤
有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用,从而降低估计的肌酐清除率。在需要根据估计肌酐清除率指导其临床管理(包括联用药品的剂量调整)的患者中使用本品时,应考虑考比司他对血清肌酐的影响,即导致估算的肌酐清除率降低。更多详细信息,参见考比司他说明书。
肌酐清除率低于70 ml/min且联用需根据肌酐清除率调整剂量的药物(如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦)的患者不得服用本品。
肾功能损伤患者无特殊注意事项且无需调整用药剂量。由于达芦那韦和考比司他可与血浆蛋白高度结合,因此不太可能通过血液透析或腹膜透析大量清除。
目前,还缺乏足够的可证明富马酸替诺福韦酯联用考比司他相较于富马酸替诺福韦酯单独用药(不联用考比司他)可导致肾脏不良反应风险增加的数据。
血友病患者
接受HIV蛋白酶抑制剂治疗的血友病A型和B型患者中,可见出血倾向增加的报道,包括自发性皮肤血肿和关节出血。一些患者给予Ⅷ因子治疗,报道中一半以上的病例继续给予HIV蛋白酶抑制剂治疗或停药后再次给予HIV蛋白酶抑制剂治疗。虽然作用机制尚未明确,但两者表现出因果关系。因此,血友病患者应注意自发出血增加的可能性。
体重和代谢参数
在抗逆转录病毒治疗期间,体重以及血脂和血糖水平可能增加。这些变化可能一定程度上与疾病控制程度和生活方式有关。对于血脂增高来说,有一些病例提示其与治疗有关,而未发现体重增加与任何特定治疗有关的证据。在HIV治疗指南中有监测血脂和血糖的建议。应在临床适宜的情况下对血脂异常进行处理。
8.骨坏死
骨坏死病例多报告于晚期HIV和/或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗(CART)的患者中,虽然可能是多因素(包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制和BMI较高)导致的。建议出现关节痛和疼痛、关节僵硬或行动困难的患者寻求医疗诊治。
9.免疫重建炎性综合征
在开始抗逆转录病毒联合治疗时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中,可能对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应,并导致严重的临床疾病,或导致症状加重。这类反应通常在开始抗逆转录病毒联合治疗后前几周或前几个月内出现。相关的例子包括巨细胞病毒性视网膜炎、全身和/或局部分支杆菌感染以及金罗维氏肺孢子虫性肺炎。必要时,应对任何炎症症状进行评估并采取治疗。另外,在达芦那韦联用低剂量利托那韦的试验中,观察到单纯疱疹和带状疱疹病毒再激活。
亦有报告在免疫重建中发生了诸如毒性弥漫性甲状腺肿的自身免疫性疾病;然而其发生的时间更加多变,可在治疗开始数月后发生。
10.与其他药品的相互作用(参见[药物相互作用])
接受秋水仙碱以及CYP3A和P糖蛋白强效抑制剂的患者中报告了危及生命和致命的药物相互作用。
本品不应与另一种需要PK增效剂的抗逆转录病毒药物同时使用,因为该联合用药的剂量建议尚未明确。本品不应与含利托那韦的产品或含利托那韦或考比司他的治疗方案同时使用。
不同于利托那韦,考比司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的诱导剂。如将PK增效剂利托那韦更换至考比司他,本品治疗的前2周需谨慎,尤其是联合用药的剂量在利托那韦作为PK增效剂用药期间已被滴定或调整时。
11.对驾驶及操作机器能力的影响
尚未针对本品、达芦那韦或考比司他对驾驶及操作机器能力的影响进行试验。但是,一些患者在接受含达芦那韦方案治疗期间报告出现头晕,如需考虑患者驾驶和操作机器的能力,应谨记。
12.请置于儿童不易拿到处。

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【普泽力孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠
尚未在妊娠期女性中对本品、达芦那韦或考比司他开展充分、良好对照的研究。
在7例妊娠第2和第3期(每3个月为1期)及产后(6-12周)女性的临床试验中对本品合用背景方案进行了评估。药代动力学数据表明,妊娠期间考比司他增效的达芦那韦的暴露量较产后大幅降低(参见[药代动力学])。 在完成研究的6例女性中,5例在整个研究期间持续达到病毒学应答;病毒学失败的那例受试者不依从研究药物治疗。因此,对含本品的稳定治疗方案产生病毒抑制的妊娠期女性可继续接受该方案,并密切监测病毒载量。
尚无妊娠期间开始使用本品的病毒学应答相关临床数据。妊娠第2和第3期(每3个月为1期)考比司他增效的达芦那韦的暴露量较产后(6-12周)大幅降低(参见[药代动力学])。仅当对母亲和/或胎儿的潜在获益大于潜在风险时方可将本品用于妊娠期女性,一旦开始治疗,应密切监测病毒载量。同时应考虑替代疗法。
在具有临床意义的达芦那韦和考比司他暴露量下,动物研究未发现发育或生殖毒性方面直接的不良影响(参见[药理毒理])。
只有潜在收益/风险合理的前提下,才可在妊娠期使用本品。
哺乳期
尚不清楚达芦那韦、考比司他或其代谢产物是否分泌到人乳汁中。动物研究显示,达芦那韦和考比司他可分泌到乳汁中。由于在哺育婴儿时存在HIV传播和发生严重不良反应的可能,应指导母亲在接受本品治疗时不要进行母乳喂养。
生育能力
尚无关于达芦那韦或考比司他对生育力的影响的人类数据。达芦那韦或考比司他治疗对大鼠的交配和生育能力没有影响(参见[药理毒理])。本品预期不会影响交配和生育能力。

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【普泽力儿童用药】

尚未确定本品在3-17岁儿童患者中的安全性和疗效,不建议3-17岁儿童患者使用本品。3岁以下儿童不得服用本品(参见[药理毒理]及[药代动力学])。

【普泽力老年用药】

本品在65岁及以上老年患者中的使用信息有限,因此该人群应谨慎使用本品(参见[药代动力学])。

【普泽力药物相互作用】

尚未对本品进行药物相互作用研究。本品含达芦那韦与考比司他,如已确定药物与达芦那韦(与低剂量利托那韦联合用药)和/或考比司他存在相互作用,那么药物与本品也可能存在相同的相互作用。
达芦那韦是一种CYP3A抑制剂,同时也是CYP2D6弱抑制剂和P糖蛋白抑制剂。考比司他是一种CYP3A和CYP2D6抑制剂。考比司他对转运蛋白P糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、MATE1、OATP1B1和OATP1B3有抑制作用。考比司他预期不会对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9或CYP2C19产生抑制作用。考比司他预期不会对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、 CYP2C19、UGT1A1或P-gp (MDR1) 产生诱导作用。
本品与主要经由CYP3A和/或CYP2D6代谢的药品合并用药时可导致此类药品血浆浓度升高,从而增加或延长其治疗效果,可能产生严重和/或危及生命的不良事件(参见[禁忌])。
达芦那韦和考比司他经CYP3A代谢。诱导CYP3A活性的药物预期将降低达芦那韦和考比司他的血浆浓度,从而可能导致达芦那韦疗效丧失,并可能产生耐药性(参见[禁忌])。本品与其他CYP3A抑制剂同时用药可能增加达芦那韦和考比司他的血浆浓度。
不应将本品与其他需要药代动力学增效剂的抗逆转录病毒药物联合使用。本品不应与含达芦那韦、利托那韦或考比司他的药品或给药方案同时使用。
达芦那韦的相互作用特征取决于是否使用利托那韦或考比司他作为药代动力学增效剂,因此达芦那韦合并用药建议可能不止一种。下表列出本品用药建议与达芦那韦(以低剂量利托那韦作为增效剂)用药建议的不同之处。详情参见达芦那韦产品信息。
表2:药物相互作用:根据药物相互作用试验和预期的药物相互作用,推荐的变更剂量或方案

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【普泽力药物过量】

症状和体征
本品急性过量的人体经验有限。健康志愿者服用达芦那韦口服溶液单剂量高达3200mg以及与利托那韦合用时达芦那韦片剂量高达1600mg时,并未出现有症状表现的不良反应。
高于治疗剂量考比司他的临床经验有限。在两项研究中,共有60例健康受试者接受考比司他 400 mg单次给药。未报告重度不良反应。尚不清楚更高剂量方案的效应。
治疗方案
没有针对过量使用本品的特异性解毒药。对过量使用本品的治疗包括一般的支持性措施,包括监测生命体征和观察患者的临床状况。如果有相关指征,可通过催吐清除未被吸收的活性成份。也可使用活性炭清除未被吸收的活性成份。
由于达芦那韦和考比司他与血浆蛋白高度结合,因此透析不可能显著清除活性成份。

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【普泽力临床试验】

本品的抗逆转录病毒疗效来自于其中的达芦那韦成分。考比司他作为达芦那韦药代动力学增效剂的活性已在药代动力学研究中得以证实。药代动力学研究中,考比司他 150 mg作为增效剂时观察到的达芦那韦800 mg暴露量与利托那韦100 mg作为增效剂时观察到的暴露量一致。就生物等效性而言,本品中的达芦那韦成分与达芦那韦800 mg每日一次与考比司他 150 mg每日一次作为单药使用时的疗效相同(参见[药代动力学])。
本品每日一次的有效性证据是基于一项在初治和既往已接受治疗的患者中进行的研究GS-US-216-0130的24周数据分析以及两项分别在初治和既往已接受治疗的患者中进行的Ⅲ期试验ARTEMIS和ODIN(接受达芦那韦/利托那韦800/100 mg 每日一次治疗)。
对在成人患者中进行的达芦那韦/考比司他 800/150 mg每日一次临床研究的描述
GS-US-216-0130是一项在313例HIV-1感染成人患者(295例初治患者和18例接受过治疗患者)中进行的评估达芦那韦与考比司他合用的药代动力学、安全性、耐受性和疗效的单臂、开放性Ⅲ期试验。患者在接受由研究者选定的含有两种有效核苷类逆转录酶抑制剂的背景治疗方案的同时接受达芦那韦800 mg每日一次联合考比司他 150 mg每日一次治疗。
符合这项试验的入选标准的HIV-1感染患者需进行基因型筛查以表明无达芦那韦耐药相关突变且血浆HIV-1 RNA≥1000拷贝/mL。病毒学应答的定义为确认血浆HIV-1 RNA病毒载量<50拷贝/mL。
所有313例患者的中位年龄为35岁(范围18~72),89.1%为男性,59.7%为白人,34.5%为黑人,21.7%为西班牙人,1.3%为亚洲人。初治和既往已接受治疗的患者的基线血浆HIV-1 RNA均值和基线CD4 细胞计数中位值分别为4.8 log10拷贝/mL和370×106细胞/L(范围6~1473×106细胞/L)以及4.8 log10拷贝/mL和107×106细胞/L(范围5~643×106细胞/L)。治疗的病毒学结果如表3所示。
表3:研究GS-US-216-0130中随机治疗的病毒学结果(第24周分析)
对在成人患者中进行的达芦那韦/利托那韦800/100 mg每日一次临床研究的描述
成人患者临床试验
达芦那韦/利托那韦的有效性证据是基于一项在初治HIV-1感染成人患者中进行的随机、对照、开放标签Ⅲ期试验(TMC114-C211)的192周数据分析以及一项在接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成人患者中进行的随机、对照、开放标签Ⅲ期试验(TMC114-C214)的96周数据分析。此外,还包含在曾经接受过抗逆转录病毒药物治疗的HIV-1感染成人患者中进行的两项随机、对照的IIb期临床试验TMC114-C213和TMC114-C202的96周数据。
初治成人患者
TMC114-C211研究
TMC114-C211研究是一项随机、对照、开放标签的III期试验,目的是在抗逆转录病毒药物初治HIV-1感染的成人患者中比较达芦那韦/利托那韦800/100mg每日一次和每日洛匹那韦/利托那韦800/200mg(采用每日二次或每日一次的给药方案)。两个组的固定背景方案均为每日一次富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg(TDF)和每日一次恩曲他滨200mg(FTC)。
符合这项试验的入选标准的HIV-1感染受试者的血浆HIV-1 RNA≥5000拷贝/mL。依照筛查时的血浆病毒载量(HIV-1 RNA<100,000拷贝/mL或≥100,000拷贝/mL)和筛查时的CD4 细胞计数(<200细胞/ mm3或≥200细胞/mm3)对随机分组进行了分层。病毒学应答的定义为确认血浆HIV-1 RNA病毒载量< 50拷贝/mL。分析包括临床试验TMC114-C211中完成了192周治疗或提前退出的689例受试者。
达芦那韦/利托那韦组和洛匹那韦/利托那韦组的人口学和基线特征达到了平衡。表4中比较了研究TMC114-C211中达芦那韦/利托那韦 800/100mg每日一次组受试者和每天洛匹那韦/利托那韦800/200mg组受试者的人口学和基线特征。
表4:TMC114-C211研究中受试者的人口学和基线特征
TMC114-C211研究中每日一次达芦那韦/利托那韦 800/100mg组受试者的第192周结果在表5中给出。
表5:第192周时TMC114-C211研究中随机治疗的病毒学结果
在研究TMC114-C211的第192周治疗时,每日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg组中CD4 细胞计数相较于基线的升高量中值为258个细胞/mm3,每日洛匹那韦/利托那韦800/200mg组为263个细胞/mm3。在第48周时确认病毒学应答(<50拷贝/mL)的达芦那韦/利托那韦受试者中,第192周时有81%仍然不可测,与之相比洛匹那韦/利托那韦为68%。192周分析中,在ITT和OP人群中均显示达芦那韦/利托那韦方案与洛匹那韦/利托那韦方案相比具有学优效性。
曾经接受过治疗的成人患者
TMC114-C229研究
研究TMC114-C229是一项随机、开放标签试验,在筛选基因型耐药性检测显示无达芦那韦耐药性相关取代(即V11I,V32I,L33F,I47V,I50V,I54L,I54M,T74P,L76V,I84V,L89V)且筛选病毒载量超过1,000 HIV-1 RNA拷贝/mL,接受过治疗的HIV-1感染患者中比较了达芦那韦/利托那韦800/100mg每日一次与达芦那韦/利托那韦600/100mg每日二次。两组都采用了优化背景方案,方案中包括研究者选择的2种或2种以上NRTIs。
符合参与此项研究标准的HIV-1感染受试者已经接受高效抗逆转录病毒治疗方案(HAART)至少12周。病毒学应答指的是确认血浆HIV-1 RNA病毒载量低于50拷贝/mL。分析中包括完成48周治疗或提前退出的590例受试者。
表6中比较了研究TMC114-C229中达芦那韦/利托那韦800/100mg每日一次组受试者和达芦那韦/利托那韦600/100mg每日二次组受试者的人口学和基线特征。未观察到两组之间存在不平衡。
表6:TMC114-C229研究中受试者的人口学和基线特征
TMC114-C229研究中每日一次达芦那韦/利托那韦800/100mg组受试者的第48周结果在表7中给出。
两个治疗组中CD4 细胞计数相较于基线的平均增加量相当(达芦那韦/利托那韦800/100mg每日一次组和达芦那韦/利托那韦600/100mg每日二次组分别为108细胞/mm3和112细胞/mm3)。
TMC114-C214研究
TMC114-C214研究是一项正在进行中的随机、对照、开放标签的III期临床试验,目的是在曾经接受过抗逆转录病毒药物治疗,但洛匹那韦/利托那韦初治HIV-1感染成人患者中比较达芦那韦/利托那韦 600/100mg每日二次和洛匹那韦/利托那韦400/100mg每日二次。两个组的优化背景方案(OBR)均包括至少2种抗逆转录病毒药(NRTIs加或不加NNRTIs)。
符合这项试验的入选标准的感染HIV-1的受试者的血浆HIV-1 RNA > 1000拷贝/mL,而且已经接受了至少12周的高效抗逆转录病毒治疗方案(HAART)。病毒学应答的定义为确认血浆HIV-1 RNA病毒载量< 400拷贝/mL。分析包括研究TMC114-C214中完成了96周治疗或提前退出的595例受试者。
达芦那韦/利托那韦组和洛匹那韦/利托那韦组的人口学和基线特征达到了平衡。表8中比较了研究TMC114-C214中达芦那韦/利托那韦 600/100mg每日二次组受试者和洛匹那韦/利托那韦400/100mg每日二次组受试者的人口学和基线特征。
表8:TMC114-C214研究中受试者的人口学和基线特征
TMC114-C214研究中每日二次达芦那韦/利托那韦 600/100mg组受试者的第96周结果在表9中给出。
表9:第96周时TMC114-C214研究中随机治疗的病毒学结果
在研究TMC114-C214的第96周治疗时,每日二次达芦那韦/利托那韦600/100mg组中CD4 细胞计数相较于基线的升高量中值为81个细胞/mm3,每日二次洛匹那韦/利托那韦400/100mg组为93个细胞/mm3。
TMC114-C213和TMC114-C202研究
临床试验TMC114-C213和TMC114-C202在有高水平PI耐药性的成人受试者中进行的随机、对照IIb期试验,试验包括2个部分:开始时为部分设盲的剂量探索部分,后面为长期用药部分,这一部分中随机分组到达芦那韦/利托那韦组的所有受试者都接受了推荐剂量,即600/100mg每日二次。
符合这些试验的入选标准的感染HIV-1的受试者的血浆HIV-1 RNA > 1000拷贝/mL,之前接受过PI(s)、NNRTI(s)和NRTI(s)治疗,筛查时至少有1种主要PI突变(D30N、M46I/L、G48V、I50L/V、V82A/F/S/T、I84V、L90M),而且筛查时已经接受了至少8周的稳定的含有PI的治疗方案。依照PI突变数量、筛查时的病毒载量和恩夫韦肽使用情况对随机分组进行了分层。
评估了接受达芦那韦/利托那韦+OBR的受试者和对照组受试者(接受研究者选择的PI(s)方案+OBR.)的病毒学应答率。随机分组之前由研究者根据基因型耐药性检测和之前的ARV治疗史选择PI(s)和OBR。OBR包括至少2种NRTIs(加或不加恩夫韦肽)。对照组中选择的PI(s)包括:洛匹那韦用于36%的受试者,(fos)氨普那韦用于34%,沙奎那韦用于35%,阿扎那韦用于17%;98%的对照组受试者接受了利托那韦增强的PI方案,其中有23%的对照组受试者接受了双重增强的PIs。所有受试者中约47%接受了恩夫韦肽,其中35%是首次使用ENF。病毒学应答的定义为血浆HIV-1 RNA病毒载量相较于基线降低至少1 log10。
在对临床试验TMC114-C213和TMC114-C202进行的汇总分析中,达芦那韦/利托那韦组和对照PI组的人口学和基线特征达到了平衡。表10中比较了对TMC114-C213和TMC114-C202进行的合并分析中,每日二次达芦那韦/利托那韦 600/100mg组受试者和比较药PI组受试者的人口学和基线特征。
表10:TMC114-C213和TMC114-C202研究中受试者的人口学和基线特征(汇总分析)
合并研究TMC114-C213和TMC114-C202中接受推荐剂量每日二次达芦那韦/利托那韦 600/100mg的受试者的第96周结果在表11中给出。
在合并研究TMC114-C213和TMC114-C202中,通过48周的治疗, 达芦那韦/利托那韦 600/100mg每日二次组和对照药PI组中HIV-1 RNA <400拷贝/mL的受试者比例分别为55.0%和14.5%。此外,血浆HIV-1RNA相较于基线的变化均值如下:达芦那韦/利托那韦 600/100mg每日二次组为-1.69 log10拷贝/mL,对照药PI组为-0.37 log10拷贝/mL。CD4 细胞计数相较于基线的升高量均值达芦那韦/利托那韦 600/100mg每日二次组(103细胞/ mm3)高于对照药PI组(17细胞/mm3)。

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【普泽力药理毒理】

药理作用
药物治疗学分组:全身抗病毒药物,ATC编码:J05AR14。
作用机制
达芦那韦:达芦那韦是HIV-1蛋白酶二聚化和催化活性抑制剂。其可选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多聚蛋白的裂解,从而阻断成熟感染性病毒颗粒的形成。达芦那韦与HIV-1蛋白酶高度结合,平衡解离常数为4.5×1012 M。达芦那韦不易受HIV蛋白酶抑制剂的耐药相关突变效应的影响。达芦那韦对测试的13种人体细胞蛋白酶无抑制作用。
考比司他:考比司他是CYP3A亚族的机理性抑制剂。考比司他对CYP3A介导的代谢具有抑制作用,可增加因CYP3A依赖型代谢导致生物利用度受限且半衰期缩短的CYP3A底物(如达芦那韦)的全身暴露量。
体外抗病毒活性
达芦那韦:在急性感染的T细胞系、人外周血单核细胞和人单核/巨噬细胞中,达芦那韦具有抗HIV-1实验室株和临床分离株以及HIV-2实验室株的活性,EC50 值的范围在1.2 ~ 8.5 nM (0.7 ~ 5.0 ng/mL)。细胞培养试验显示,达芦那韦对于HIV-1 M组(A、B、C、D、E、F、G亚型)和O组原始分离株均具有体外抗病毒活性,EC50的范围在<0.1~4.3 nM。上述EC50值均低于50%细胞毒性浓度范围(87 µM至>100 µM)。在人血清中,达芦那韦EC50增加的中位因子为5.4。
在研究中,当与HIV蛋白酶抑制剂安普那韦、奈非那韦或利托那韦联合用药时,达芦那韦表现出协同的抗病毒活性,而与蛋白酶抑制剂阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、沙奎那韦或替拉那韦,核苷/核苷酸类逆转录酶抑制剂阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨或齐多夫定,非核苷类逆转录酶抑制剂类药物地拉韦啶、依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林或奈韦拉平,以及融合抑制剂恩夫韦肽联合用药时,达芦那韦表现出累加的抗病毒活性。未观察到达芦那韦与任何上述抗逆转录病毒药物间存在拮抗作用。
考比司他:在抗HIV-1细胞培养中未检测到考比司他的抗病毒活性,且考比司他与达芦那韦的抗病毒活性间不存在拮抗作用。
体外耐药性
达芦那韦:在体外从野生型HIV-1病毒中筛选出达芦那韦耐药株的过程是漫长的(>3年)。达芦那韦浓度超过400 nM时,筛选出的病毒无法继续繁殖。在上述情况下筛选出并表现出对达芦那韦敏感性下降(范围:23~50倍)的病毒的蛋白酶基因携有2~4种氨基酸置换。这些蛋白酶突变的出现并不能解释筛选试验中出现的病毒对达芦那韦敏感性降低的原因。
在体外从携有多重蛋白酶抑制剂耐药性相关突变的9种HIV-1毒株中对达芦那韦耐药HIV-1菌株(范围:EC50值[变化倍数]变化53~641倍)的筛选表明,在蛋白酶基因上共计出现22种突变,其中9种对达芦那韦耐药的分离株中50%以上出现L10F、V32I、L33F、S37N、M46I、I47V、I50V、L63P、A71V和I84V。病毒对达芦那韦耐药(变化倍数>10)需要HIV-1蛋白酶中出现上述达芦那韦体外筛选突变中的至少8种(其中至少2种在选择前就已存在于蛋白酶中)。
在1113株对安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和/或替拉那韦耐药的临床分离株及886株既往已接受治疗的患者基线分离株中,仅>10蛋白酶抑制剂耐药相关突变亚组中达芦那韦变化倍数中位值>10。
体外交叉耐药性
已观察到蛋白酶抑制剂交叉耐药现象。对安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和/或替拉那韦耐药的3309例临床分离株中的90%,针对达芦那韦的敏感性降低<10倍,这说明对大多数蛋白酶抑制剂耐药的病毒株对达芦那韦依然敏感。
在从蛋白酶抑制剂耐药性病毒中筛选出的9株达芦那韦耐药病毒株中,7株有对替拉那韦的表型数据,其中的6株对替拉那韦的变化倍数<3,提示这两种蛋白酶抑制剂之间的交叉耐药性有限。
达芦那韦与核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、进入抑制剂或整合酶抑制剂之间不太可能产生交叉耐药性,因为这些抑制剂的病毒靶向不同。
对心电图的影响
达芦那韦:在一项四向交叉试验中,40例健康受试者连续7天接受超治疗剂量的达芦那韦1600 mg和利托那韦100 mg每日一次以及接受达芦那韦800 mg和利托那韦100 mg每日两次(约为达芦那韦推荐剂量的2倍)给药。当评估QTcF较安慰剂组的匹配时间平均变化的双侧90% 置信区间(CI)时,两个达芦那韦与利托那韦合用组的上限均未超过10 ms界限。
考比司他:一项在48例健康成年受试者中进行的研究中确定了考比司他对心电图的影响。在250 mg和400 mg的剂量水平(分别为推荐治疗剂量的2倍和4倍)下,考比司他不会延长QTcF间期。接受考比司他 250 mg给药3~5个小时后,在Cmax附近观察到PR间期出现适度增加( 9.6毫秒),该发现被认为不具有临床意义。
对血清肌酐的作用
一项在肾功能正常(eGFR≥80 mL/分钟,N=12)和轻度至中度肾功能损伤(eGFR为50 ~79 mL/分钟,N=18)的患者中开展的Ⅰ期研究对考比司他对血清肌酐的影响进行了研究。观察到肾功能正常(9.9±13.1 mL/分钟)和轻度至中度肾功能损伤(11.9±7.0 mL/分钟)患者在接受考比司他 150 mg治疗7天后根据Cockcroft Gault方法估算的肾小球滤过率估值(eGFRCG)较基线出现具有学意义的变化。
考比司他停药后,上述eGFRCG降低具有可逆性。在肾功能正常和轻度至中度肾功能损伤的患者中,通过探针药物碘海醇清除率测定的实际肾小球滤过率在接受考比司他治疗后较基线无变化,表明考比司他对肾小管分泌肌酐具有抑制作用(eGFRCG降低反映了该点),而未影响实际的肾小球滤过率。
临床前数据
致癌性和致突变性
达芦那韦:通过经口灌胃法给药(最多104周)评价了达芦那韦在小鼠和大鼠中的致癌性。小鼠接受的每日剂量包括150、450和1000 mg/kg,而大鼠接受的每日剂量包括50、150和500 mg/kg。在两个物种的雄性和雌性中均观察到肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率随剂量的增加而升高,在雄性大鼠中观察到甲状腺滤泡细胞腺瘤。给予小鼠或大鼠达芦那韦未引起任何其他良性或恶性肿瘤的发生率出现具有学意义的增加。在啮齿类动物的肝细胞中所观察到的结果被认为与人类的相关性有限。重复给予大鼠达芦那韦可诱导肝微粒体酶并导致甲状腺激素的清除率升高,这些会导致大鼠(但非人类)更易发生甲状腺肿瘤。在所测试的最高剂量下,达芦那韦的全身暴露(基于AUC)是人接受推荐治疗剂量(600/100mg、每日二次或800/100mg、每日一次)所观察到的暴露的0.4~0.7倍(小鼠)和0.7至1倍(大鼠)。
达芦那韦在一系列体内和体外试验包括细菌回复突变(Ames)、在人淋巴细胞染色体畸变以及在小鼠体内微核试验中,未见致突变性和遗传毒性。
考比司他:考比司他在细菌回复突变试验(Ames试验)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未见遗传毒性。
毒理学研究
达芦那韦:已在小鼠、大鼠和犬中进行了达芦那韦单药的动物毒理学研究,并在大鼠和犬中进行了达芦那韦/利托那韦的动物毒理学研究。
在大鼠和犬中进行的长期毒理学研究显示,达芦那韦治疗产生的影响有限。在接受100 mg/kg/日及以上剂量且暴露量低于临床水平的大鼠中观察到关键靶器官为造血系统、凝血系统、肝以及甲状腺。观察到血红细胞相关参数出现多变但有限的下降,同时活化PTT增加。在大鼠中观察到的肝和甲状腺变化被认为反映了对酶诱导的适应性反应,而非不良反应。在达芦那韦/利托那韦毒理学研究中,未报告其他的大鼠毒性靶器官。犬在高达120 mg/kg/日剂量和相当于推荐剂量下的临床暴露量下,未见重要毒性发现或关键靶器官。
生殖毒理学
达芦那韦:在一项针对大鼠的达芦那韦给药剂量高达1000 mg/kg/日且暴露水平低于临床推荐剂量下人体的暴露水平(AUC-0.5倍)的研究中,对交配或生育力无影响。单独给予大鼠和兔直至与上述剂量相同的达芦那韦或给予小鼠达芦那韦/利托那韦均未见致畸性。暴露水平低于临床推荐剂量下人体的暴露水平。此外,给予大鼠高于临床推荐剂量下人体的暴露水平的达芦那韦/利托那韦时,仍未见致畸性。
考比司他:当考比司他每日暴露量(AUC)高于推荐剂量(150 mg,每日一次)下人体暴露量约4倍时,对雄性或雌性大鼠的生育力无影响。
从出生前(子宫内)至性成熟每日暴露量(AUC)高于推荐剂量(150 mg,每日一次)下人体暴露量1.2倍的子代大鼠生育力正常。
幼年动物毒性
对大鼠出生前和出生后的发育评估显示,在哺乳期使用达芦那韦(与利托那韦合用或不合用)会造成子代体重的一过性降低,原因在于药物通过乳汁分泌暴露。达芦那韦单药给药或与利托那韦合用对离乳后功能不造成影响。在接受达芦那韦直接给药(20 mg/kg至1000 mg/kg)的幼鼠(出生23~26天)中观察到死亡,且在一些动物中观察到惊厥。在这一年龄范围内,血浆、肝脏和脑部的暴露量与剂量和年龄相关,且比成年大鼠中观察到的暴露量大很多。这是因为参加达芦那韦代谢的CYP450肝酶的个体发生,以及血脑屏障未发育成熟而导致的。尚未在接受1000 mg/kg达芦那韦(单次剂量)给药的26日龄未成年大鼠或接受500 mg/kg(多次给药)的23~50日龄未成年大鼠中观察到给药相关的死亡,另外观察到未成年大鼠的暴露量和毒性特征与成年大鼠相当。由于人体血脑屏障和肝酶发育速度具有不确定性,不应在3岁以下的儿童患者中使用达芦那韦/利托那韦。

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【普泽力药代动力学】

在进食后健康受试者中进行的一项生物利用度研究显示本品与达芦那韦/利托那韦800/100 mg每日一次的达芦那韦稳态暴露量相当。
进食后和空腹状态下的健康受试者中,本品与达芦那韦/考比司他 800/150 mg单药合用均具有生物等效性。
吸收
达芦那韦单药的绝对口服生物利用度约为37%。
健康志愿者在口服本品后,达芦那韦被快速吸收。与考比司他合用时,达芦那韦一般在3~4.5个小时内血浆浓度达峰。健康志愿者口服本品后,在考比司他给药后的2~5小时观察到考比司他的血浆浓度峰值。
与餐同服时达芦那韦的相对暴露量是未进食时服用的1.7倍。因此,本品应与餐同服。食物类型不会影响本品的暴露量。
分布
达芦那韦与血浆蛋白结合率约为95%,主要与血浆α1-酸性糖蛋白结合。
考比司他与人体血浆蛋白的结合率为97%~98%,血浆与全血内药物浓度均值之比约为2。
代谢
达芦那韦:人肝微粒体体外试验显示,达芦那韦主要进行氧化代谢。达芦那韦被细胞色素P450酶系广泛代谢,主要是CYP3A。一项在健康志愿者中进行的14C-达芦那韦试验显示,单剂量服用达芦那韦/利托那韦400/100 mg后,血浆中的放射活性主要来自达芦那韦。人体中至少已检测到3种达芦那韦氧化代谢产物,对野生型HIV-1病毒的抗病毒活性均至多为达芦那韦的活性的十分之一。
考比司他:考比司他经CYP3A代谢,小部分经CYP2D6酶代谢,不经过葡萄苷酸化。14C 考比司他口服给药后,血浆中的循环放射活性有99%来自考比司他原型药物。在尿液和粪便中观察到少量代谢物,不影响考比司他的CYP3A抑制活性。
清除
达芦那韦:服用14C-达芦那韦/利托那韦400/100 mg后,在粪便和尿中发现的14C-达芦那韦分别占服用剂量的大约79.5%和13.9%。粪便和尿中原型达芦那韦分别占服用剂量的大约41.2%和7.7%。静脉用药时,达芦那韦单独使用(150 mg)或与低剂量利托那韦合用时,清除率分别为32.8 L/h和5.9 L/h。
达芦那韦与考比司他合用的终末清除半衰期约为11小时。
考比司他:口服14C-考比司他后,从粪便和尿中回收的剂量分别占总服用剂量的86%和8.2%。服用考比司他后的终末清除半衰期的中位值约为3~4小时。
特殊人群
儿童患者(17岁及以下)
尚未对本品在儿童患者中的药代动力学特征进行研究。
老年患者(65岁及以上)
达芦那韦:HIV感染患者群体药代动力学分析显示,达芦那韦药代动力学在评价的HIV-1感染者中在一定的年龄范围内(18~75岁)无较大差异。但其中年龄高于65岁患者的数据有限。
考比司他:尚未对考比司他在老年患者(65岁及以上)中的药代动力学特征进行充分评估。
性别
达芦那韦:群体药代动力学分析表明,达芦那韦在HIV感染女性患者中的暴露量(16.8%)略高于男性患者。该差异不具有临床意义。
考比司他:未发现考比司他存在性别导致的临床相关药代动力学差异。
肾功能损伤
尚未在肾功能损伤患者中对本品进行研究。
达芦那韦:一项14C达芦那韦/利托那韦的质量平衡研究结果显示,服用的达芦那韦中约7.7%以原型药物的形式通过尿液排泄。虽然尚未在肾功能损伤患者中进行达芦那韦的研究,但群体药代动力学分析显示,在中度肾功能损伤的HIV感染患者(CrCl范围为30~60 mL/分钟,n=20)中达芦那韦药代动力学未受到显著影响。
考比司他:在一项针对重度肾功能损伤(CrCl估值<30 mL/分钟)的非HIV-1感染受试者进行的考比司他药代动力学研究中,未观察到重度肾功能损伤受试者和健康受试者间存在有意义的考比司他 药代动力学差异,这一发现与考比司他肾脏清除率低一致。
肝功能损伤
尚未在肝功能受试患者中对本品进行研究。
达芦那韦:达芦那韦主要经肝脏代谢和消除。一项达芦那韦/利托那韦(600/100 mg,每日两次)多次给药的研究显示,在轻度(Child-Pugh A级,n=8)和中度肝功能损伤(Child-Pugh B级,n=8)受试者中达芦那韦的稳态药代动力学参数与健康受试者相当。但游离达芦那韦浓度分别高约55%(Child Pugh分级A)和100%(Child Pugh分级B)。尚未明确该增长的临床意义,因此应慎用达芦那韦/利托那韦。尚未研究重度肝功能损伤对达芦那韦药代动力学的影响。
考比司他:考比司他主要经肝脏代谢和消除。在中度肝功能损伤(Child Pugh分级B)的非HIV 1感染受试者中进行了一项考比司他的药代动力学研究。未观察到中度肝功能损伤和健康受试者间的考比司他药代动力学有临床相关差异。轻至中度肝功能损伤患者不需要调整本品剂量。尚未研究重度肝功能损伤(Child Pugh分级C)对考比司他的PK影响。尚未对重度肝功能损伤对达芦那韦的药代动力学产生的影响进行评估。
乙肝和/或丙肝病毒共感染
尚无充分的临床试验药代动力学数据用于确定乙肝和/或丙肝病毒感染对本品药代动力学的影响。
妊娠和产后
在妊娠第2和第3期(每3个月为1期)接受含本品的抗逆转录病毒方案治疗后,考比司他增效的总达芦那韦的暴露量较产后(6-12周)大幅降低(见表12)。妊娠期间游离(即活性)达芦那韦的药代动力学参数(Cmax和AUC24h)较产后的降低幅度低于总达芦那韦的相应值。
表12:在妊娠第2和第3期及产后使用含达芦那韦/考比司他800/150 mg q.d.抗逆转录病毒方案治疗后的总达芦那韦药代动力学结果
在妊娠第2期接受本品的女性中,平均个体内总达芦那韦Cmax、AUC24h和Cmin分别较产后值低49%、56%和92%,在妊娠第3期,分别较产后值低37%、50%和89%。

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生产地址:State Road 933, KM 0.1, Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico, 00778, United States of America
包装厂:Janssen-Cilag SpA
地址:Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italy
国内联系单位
名称:西安杨森制药有限公司
地址:陕西省西安市新城区万寿北路34号
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电话号码:400 888 9988
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