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恩临

恩临

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恩临(利匹韦林片) 25mg*30片

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  • 通 用 名 :
    利匹韦林片
  • 厂    家 :
    Janssen-Cilag SpA
  • 批准文号 :
    注册证号H20171075
  • 规  格 :
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  • 广州市越秀区先烈南路9号101房
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  • 恩临
  • 利匹韦林片
  • 25mg(以利匹韦林计)
  • Janssen-Cilag SpA
  • 36个月
  • 注册证号H20171075
  • 本品在12岁及以上且体重≥35kg的患者中的推荐剂量是25mg,每日一次,一次一片,随餐口服(参见[儿童用药]和[药理毒理])。不建议12岁以下患者使用本品。与利福布汀同时使用:对于与利福布汀合用的患者,应将本品剂量提高至每日一次,每次50mg(两片,25mg/片),随餐服用。停止合用后,应将本品剂量降低至每日一次,每次25mg,随餐服用(参见[药物相互作用]和]药理毒理])。
  • 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。依据《药品经营质量管理规范》,除药品质量原因外,药品一经售出,不得退换。

恩临(利匹韦林片)说明书

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请仔细阅读恩临(利匹韦林片)说明书并按照说明使用或在医生与药师指导下购买和使用

【恩临药品名称】

通用名称:利匹韦林片
商品名称:恩临
英文名称:Rilpivirine Tablets
汉语拼音:Lipiweilin Pian

【恩临成份】

主要成份:盐酸利匹韦林
化学名称:4-[[4-[[4-[(E)-2-氰基乙烯]-2,6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈单盐酸盐
分子式:C22H18N6·HCl
分子量:402.88(366.42 36.46)
辅料:乳糖、交联羧甲纤维素钠、硅化微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮K30、聚山梨酯20、白色包衣粉

【恩临性状】

本品为白色至类白色薄膜衣片,除去包衣后显白色。

【恩临适应症】

本品与其他抗逆转录病毒药物联合使用,适用于治疗开始时1型人类免疫缺陷病毒核糖核酸(HIV-1 RNA)低于或等于100,000拷贝/mL的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的初治患者。
用药局限性:
与在开始治疗时HIV-1 RNA低于或等于100,000拷贝/mL的受试者相比,高于100,000拷贝/mL的受试者在接受本品治疗时发生了更多的病毒学失败(HIV-1 RNA≥50拷贝/mL)。
无论治疗开始时HIV-1 RNA水平如何,CD4 细胞计数低于200细胞/mm3受试者比 CD4 细胞计数高于或等于200细胞/mm3受试者接受本品治疗发生的病毒学失败更多。
对于非核苷类反转录酶抑制剂产生耐药和交叉耐药的受试者,与依非韦伦相比,本品治疗发生的病毒学失败率更高。
与依非韦伦相比,本品治疗的更多的受试者对拉米夫定/恩曲他滨产生耐药性。

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【恩临规格】

25mg(以利匹韦林计)

【恩临用法用量】

本品在12岁及以上且体重≥35kg的患者中的推荐剂量是25mg,每日一次,一次一片,随餐口服(参见[儿童用药]和[药理毒理])。不建议12岁以下患者使用本品。
与利福布汀同时使用:对于与利福布汀合用的患者,应将本品剂量提高至每日一次,每次50mg(两片,25mg/片),随餐服用。停止合用后,应将本品剂量降低至每日一次,每次25mg,随餐服用(参见[药物相互作用]和]药理毒理])。

【恩临不良反应】

临床试验证据:成人患者
因为临床试验是在极多样化的条件下进行的,故某一药物在其临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一药物在其临床试验中的发生率直接进行比较,而且临床试验中的不良反应发生率可能无法反映临床实践中的发生率。
安全性评估是基于对Ⅲ期临床对照研究TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE)的为期96周的汇总数据分析得出,共包括1368名成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治患者,其中有686名接受本品(25mg 每天1次)治疗(参见[临床试验])。本品组和依非韦伦组中患者暴露的中位时间分别为104.3和104.1周。药物不良反应大多出现在治疗的前48周。由于药物不良反应而导致终止使用本品或依非韦伦治疗的受试者所占比例(不考虑严重程度的区别)分别为2%和4%。最常见的导致治疗终止的药物不良反应为精神疾病:本品组和依非韦伦组分别有10例(1%)和11例(2%)受试者出现。因皮疹导致终止治疗:本品组1例(0.1%)而依非韦伦组为10例(1.5%)。
常见的药物不良反应
表1列举了成年受试者中报告的至少中等强度(≥2级)且发生率≥2%的药物不良反应。表2包含了在治疗过程中出现的被视为药物不良反应的实验室检查结果异常。
表1:成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治受试者在治疗过程中发生率≥ 2%且中度以上强度*(2~4级)的药物不良反应(96周分析)
在Ⅲ期临床试验TMC278-C209和TMC278-C215的48周至96周,以及Ⅱb期临床试验TMC278-C204的截至240周的成年受试者中未发现新的药物不良反应。TMC278-C204 的Ⅱb期临床试验的不良事件发生率与为期96周的Ⅲ期临床试验相似。
少见(<2%)的药物不良反应
未接受过抗逆转录病毒治疗受试者接受本品治疗出现的至少中等强度(≥2级)且发生率<2%的药物不良反应按不同系统器官分类列举如下。这些不良事件包括那些研究者评估认为可能具有潜在因果关系以及被考虑为严重的或有1例以上使用本品治疗受试者报告的药物不良反应。
胃肠道疾病:腹泻、腹部不适;
肝胆疾病:胆囊炎、胆石症;
代谢和营养疾病:食欲减退;
神经系统疾病:嗜睡;
精神疾病:睡眠障碍、焦虑;
肾和泌尿系统疾病:膜性肾小球肾炎、系膜增生型肾小球肾炎、肾结石。
在初治受试者中出现的实验室检查结果异常
表2显示的是在Ⅲ期临床试验中,受试者在使用本品或依非韦伦治疗时被视为严重药物不良反应的临床实验室检查异常结果(1~4级)的比例。
表2:成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治受试者在治疗过程中出现的实验室参数(1~4级)的改变(96周分析)  
肾上腺功能
在汇总的Ⅲ期临床试验数据中,第96周时,本品组中的皮质醇总体平均变化值相较于基线的总体平均变化为-0.69(-1.12;0.27)μg/dL ,依非韦伦组为-0.02(-0.48;0.44)μg/dL 。
与依非韦伦组18/561(3.2%)相比,本品组基线时250 μg促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验结果正常的受试者中,43/588(7.3%)在试验期间出现结果异常(皮质醇水平峰值< 18.1 μg/dL)。上述250μg ACTH刺激试验结果异常的受试者中,本品组和依非韦仑组中分别有14例和9例受试者第96周时的试验结果异常。总的来说,未出现与肾上腺功能不全相关的严重不良事件、死亡或治疗终止。本品组中250 μg ACTH刺激试验的结果异常率较高,其临床意义尚不明确。
血清肌酐
在汇总的Ⅲ期试验数据中,在96周的本品治疗期间观察到血清肌酐升高,且大多出现在前4周,治疗96周后观察到的平均变化为0.1mg/dL(范围:-0.3mg/dL至0.6mg/dL)。参加试验有轻度或中度肾损伤的受试者,血清肌酐的升高程度与肾功能正常的受试者相似。故不考虑这些变化与临床有关且无受试者因血清肌酐升高而终止治疗。血清肌酐升高与使用背景治疗方案的核苷类反转录酶抑制剂(N(t)RTI)无关。
血脂
表3显示的是总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯较基线的变化,尚未证明这些观察结果的临床获益。
表3:脂质值,较基线的平均变化*
合并感染乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒的受试者
接受本品治疗且合并感染了乙型或丙型肝炎病毒的受试者,肝酶升高的发生率高于无合并肝炎病毒感染的受试者。这一观察结果与依非韦伦组类似。合并感染的受试者利匹韦林药代动力学暴露量与无合并感染的受试者相似。
临床试验证据:儿科患者
基于一项单臂、开放性、Ⅱ期临床试验TMC278-C213的第48周分析进行安全性评估,试验中36例12 - < 18岁、体重≥ 32 kg且未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染患者接受本品(25 mg每日一次)与其他抗逆转录病毒药物联合治疗(参见[临床研究])。中位暴露持续时间为63.5周。无患者因药物不良反应终止治疗。与在成人患者中观察到的不良反应相比,未发现新的药物不良反应。
19例儿科受试者报告药物不良反应(52.8%),多数药物不良反应为1级或2级,其中至少有2例受试者报告最常见的药物不良反应(不考虑严重程度的区别)包括头痛(19.4%)、抑郁(19.4%)、嗜睡(13.9%)、恶心(11.1%)、头晕(8.3%)、腹痛(8.3%)、呕吐(5.6%)和皮疹(5.6%)。
观察到的实验室检查结果异常与成人相似。
肾上腺功能
在试验TMC278-C213中,第48周时基底皮质醇总体平均值较基线变化显示,该指标增加1.59(0.24,2.93)μg /dL。
30例基线时250μg ACTH刺激试验结果正常的受试者中,6例(20%)受试者在试验期间出现结果异常(皮质醇水平峰值< 18.1 μg/dL),其中3例受试者第48周时的试验结果异常。总体而言,未出现可明确归因于肾上腺功能不全的严重不良事件、死亡或治疗终止。250 μg ACTH刺激试验结果异常的临床意义尚不明确。
上市后经验
上市后阶段,在接受含利匹韦林治疗方案的患者中发现了不良反应。由于这些反应来自一组人数未知的群体的自发报告,因此不一定能够可靠估算其发生率或者确定其与药物暴露之间的因果关系。
肾和泌尿生殖系统疾病:肾病综合征;
皮肤及皮下组织类疾病:重症皮肤反应和超敏反应,包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状(DRESS)。

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【恩临禁忌】

本品不应与下列药物同时使用,这主要是因为这些药物对CYP3A 酶有诱导作用或导致胃液的pH升高,从而可能显著减低利匹韦林的血浆浓度并可能导致病毒学应答失败和可能产生
USPI Aug 2015
对本品或对非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)的耐药性(参见[药物相互作用]和[药理毒理]):
抗癫痫药:卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠;
抗分枝杆菌药:利福平、利福喷丁;
质子泵抑制剂:例如埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑;
系统性糖皮质激素治疗:地塞米松(多于一剂);
圣约翰草(贯叶金丝桃)。

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【恩临注意事项】

药物相互作用
在处方本品时应谨慎开具可能减少利匹韦林暴露的药物(参见[禁忌]、[药物相互作用]和[药理毒理]部分)。
对心电图的影响
一项包含了60名健康成年受试者的随机、安慰剂和阳性对照(莫西沙星400mg每天1次)交叉研究,通过超过24小时的13次心电图检查评估了推荐剂量(25mg每天1次)的本品稳态时对QTcF间期的影响。QTcF间期经安慰剂基线校正后时间匹配的最大平均值(95%可信上限)差异为2.0(5.0)毫秒(低于具有临床意义的阈值)。
健康成人超治疗剂量使用本品(每日1次,每次75mg和每日1次,每次300mg)的过程中,QTcF间期经安慰剂基线校正后时间匹配的最大平均值(95%可信上限)分别为10.7(15.3)和23.3 (28.4)毫秒。稳态给予本品75mg每天1次和300mg每天1次,使得平均稳态Cmax较推荐剂量25mg每天1次者的平均Cmax分别约高2.6倍和6.7倍。
本品与已知的可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎。
皮肤反应和超敏反应
上市后经验有接受含利匹韦林的治疗方案后出现重症皮肤反应和超敏反应的报告,包括出现药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状(DRESS)的病例。部分皮肤反应伴有全身症状(例如发热),其他皮肤反应则与器官功能障碍有关,包括肝脏血清生化指标升高。在Ⅲ期临床试验中,有3%接受本品治疗的受试者报告出现严重程度≥2级的与治疗相关的皮疹。未见严重程度为4级的皮疹报告。总体来说,大部分皮疹的严重程度为1级或2级,且出现在治疗开始的4~6周(参见[不良反应])。
如出现重症皮肤反应或超敏反应的症状或体征,包括但不限于重症皮疹或皮疹伴发热、水疱、累及粘膜、结膜炎、面部水肿、血管性水肿、肝炎或嗜酸性粒细胞增多,需立即停止本品治疗。监测包括实验室参数在内的临床状况,同时给予适当的治疗。
抑郁性疾病
有报告使用本品治疗的患者可能会出现与抑郁性疾病有关的不良反应(情绪低落、抑郁症、恶劣心境、重性抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图和自杀观念)。出现严重抑郁症状的患者应立即求医以评估该症状与本品有关的可能性。若有关,则应权衡继续治疗的风险和受益。
在一项针对成人受试者的Ⅲ期临床试验(人数 = 1368)中,截至96周,使用本品(人数= 686)和依非韦伦(人数 = 682)后抑郁性疾病的发生率(不管因果关系,严重程度)分别为9%和8%。大多数事件的严重程度为轻度或中度。本品组和依非韦伦组的3级和4级抑郁性疾病的发生率(不管因果关系)都是1%。本品组或依非韦伦组的因抑郁性疾病而终止治疗的发生率为1%。报告指出每组有4例受试者出现自杀意念,而本品组有2例受试者出现自杀企图。
在一项针对12至18岁的儿科受试者的Ⅱ期临床试验(人数=36)中,截至48周,接受本品的受试者抑郁性疾病的发生率(不管因果关系,严重程度)为19.4%(7/36)。大多数事件的严重程度为轻度或中度。3级和4级抑郁性疾病的发生率(不管因果关系)为5.6%(2/36)。无受试者因抑郁性疾病而终止治疗。报告指出1例受试者出现自杀企图和自杀意念。
肝毒性
接受含利匹韦林治疗方案的患者中曾报告过肝脏不良事件。有基础乙型或丙型肝炎或者治疗之前转氨酶明显升高的患者使用本品后出现转氨酶升高或恶化的风险较高。接受含利匹韦林治疗方案但不存在原有肝病或其他明确风险因素的成人患者中曾报告过肝毒性病例。对于有基础肝病(例如乙型或丙型肝炎)的患者或者治疗开始之前转氨酶明显升高的患者,建议在本品治疗开始之前进行适当的实验室检查,并且在治疗期间进行肝毒性监测。对于不存在原有肝功能障碍或其他风险因素的患者,也应考虑进行肝酶监测。
脂肪重新分布
接受抗逆转录病毒治疗的患者有可能会出现身体脂肪的重新分布/堆积,包括向心性肥胖、 颈背部脂肪蓄积(水牛背)、周围型消瘦、颜面部消瘦、乳房胀大和“类库欣面容”。这些事件的发生机制及远期结果目前尚未明确。体脂分布异常与本品应用是否存在因果关系亦未明确。
免疫重建综合征
接受抗逆转录病毒治疗、联合用药中包括本品的患者有发生免疫重建综合征的报告。在初始抗逆转录病毒联合用药治疗期间,患者的免疫系统可能会对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应(例如鸟型分枝杆菌复合感染、巨细胞病毒感染、杰氏肺囊虫肺炎和肺结核),从而可能需要进一步评估和治疗。
有报告指出免疫重建情况下也可发生自身免疫疾病(例如毒性弥漫性甲状腺肿、多肌炎和格林-巴利综合征),但发病时间存在较大差异,可能发生于治疗开始的数月之后。
请置于儿童不易拿到处。

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【恩临孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠级别 B
目前本品在妊娠妇女中尚无充分的严格随机对照研究和药代动力学研究。动物试验显示,没有证据证明存在相关的胚胎或者胎仔毒性,或者对生殖功能有影响。妊娠和哺乳期间接受利匹韦林给药的大鼠和兔试验数据中,没有证据证明存在明显的发育毒性。在大鼠和兔中的胚胎-胎仔无明显副作用剂量水平(NOAELs)的暴露量,分别较人体推荐剂量的暴露量(25mg每天1次)高15和70倍。妊娠期间只有潜在受益大于对胎儿的潜在危险时才能使用本品 。
哺乳患者护理
建议感染HIV的母亲不应母乳喂养婴儿以避免出生后HIV的传播风险。对哺乳大鼠和其子代的研究表明大鼠乳汁中存在利匹韦林。尚不清楚利匹韦林是否会经人的乳汁分泌。由于存在传播HIV的风险以及母乳喂养婴儿发生不良事件的可能,因此建议正在服用本品的母亲不要进行母乳喂养。

【恩临儿童用药】

在一项单臂、开放性、Ⅱ期临床试验中评价了本品的安全性、疗效和药代动力学,该试验入组了36例12 - < 18岁、体重≥ 32 kg且未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿科受试者(参见[不良反应]、[药理毒理]和[临床研究])。12岁及以上儿科患者的推荐剂量请参见[用法用量]。
目前尚未明确本品在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

【恩临老年用药】

本品的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者,不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。一般来说,老年患者的肾和肝功能降低,合并其他疾病或合并其他药物治疗的可能性更大,故应谨慎使用本品并密切监测。

【恩临药物相互作用】

利匹韦林主要经细胞色素P450(CYP)3A代谢。因此,具有诱导或抑制CYP3A作用的药物可能影响利匹韦林的清除。本品和诱导CYP3A的药物同时使用可能导致利匹韦林血浆浓度下降,并使得病毒学应答失败和产生对利匹韦林或对NNRTIs类的耐药。本品和抑制CYP3A药物同时使用可能导致利匹韦林血浆浓度升高。本品与升高胃液pH的药物同时使用可能导致利匹韦林血浆浓度下降,并使得病毒学应答失败和产生对利匹韦林或对NNRTIs类的耐药。
本品按剂量25mg每天1次使用时,一般不会对经CYP酶代谢的药物产生临床相关性影响。
表4显示了已确定的和其他可能发生的药物相互作用,有可能需要调整本品和/或同时使用药物的剂量或方案。表4中还包括建议不要与本品同时使用的药物。
表4:已确定的和其他可能发生的药物相互作用:依据药物相互作用研究结果或预测的相互作用对给药剂量或方案的调整建议 (参见[药理毒理]部分)
除表4中所包含的药物外,在临床研究中还评估了本品和下列药物间的相互作用并且在合用时无需调整任一药物的剂量(参见[药理毒理]部分):对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、氯唑沙宗、乙炔雌二醇、炔诺酮、拉替拉韦、西地那非、特拉匹韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯。利匹韦林未对地高辛或二甲双胍的药代动力学产生具有临床意义的影响。本品与马拉韦罗、利巴韦林或NRTIs阿巴卡韦、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定和齐多夫定同时使用时未观测到具有临床相关性的药物相互作用。
致QT间期延长药物
目前研究利匹韦林与导致心电图QTc间期延长的药物是否具有相互作用的资料有限。在一项健康受试者的研究中,超治疗剂量使用利匹韦林(每日1次,每次75 mg和每日1次,每次300 mg)时曾出现受试者心电图QTc间期延长(参见[药理毒理]部分)。本品与已知的可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎。

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【恩临药物过量】

目前尚无特异性解毒药可用于治疗本品过量。有关人过量使用本品的经验有限。过量使用本品的治疗包括一般支持性措施[监视生命体征和ECG(QT间期)]及观察患者的临床状况。给予活性炭也可能有助于清除未吸收的活性成分。由于利匹韦林与血浆蛋白高度结合,因此透析很可能无法显著清除这些活性成分。
临床试验
治疗初治成人受试者
本品的疗效证据是基于对两项在成年抗逆转录病毒初治受试者中开展的随机、双盲、活性对照的Ⅲ期试验TMC278-C209(ECHO)和TMC278-C215(THRIVE) 的48周和96周数据分析得出。HIV-1感染的抗逆转录病毒初治受试者在纳入Ⅲ期试验时检测了血浆的HIV-1 RNA≥5000拷贝/mL,并筛选了N(t)RTI的易感性以及检查了是否缺乏特异性的NNRTI 耐药相关性突变(RAMs)。除了背景治疗方案(BR)外,这些Ⅲ期试验设计均相同。在TMC278-C209试验中,将BR固定为N(t)RTIs,富马酸替诺福韦二吡呋酯加恩曲他滨。在TMC278-C215试验中,BR由研究者选择的两种N(t)RTIs组成:富马酸替诺福韦二吡呋酯加恩曲他滨或齐多夫定加拉米夫定或阿巴卡韦加拉米夫定。这两项试验,均依据筛选时的病毒载量进行随机分层。TMC278-C215试验也同时按N(t)RTI BR进行了随机分层。
TMC278-C209和TMC278-C215试验的汇总分析发现,本品组和依非韦伦组间的人口学和基线特征均衡。表5显示了本品和依非韦伦组中受试者的部分人口学和基线疾病特征。
表5:TMC278-C209和TMC278-C215试验中成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治受试者的人口学和基线疾病特征(汇总分析)
表6显示了使用本品25mg每天1次治疗的受试者第96周汇总分析的疗效结果。第96周时,本品组的病毒学失败发生率高于依非韦伦组。由病毒学失败和不良事件导致的中止治疗大多发生于前48周治疗期间。
表6:TMC278-C209和TMC278-C215随机治疗研究(汇总数据)第96周的病毒学结果
TMC278-C209和TMC278-C215试验经过96周治疗后的汇总分析发现,本品治疗受试者平均CD4 细胞计数从基线增加至228细胞/mm3,而依非韦伦治疗受试者为219细胞/mm3。
TMC278-C204研究是一项针对成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治受试者的随机、活性对照、Ⅱb期试验。该研究由两部分组成:第一部分为初始的96周,是部分设盲的剂量摸索[本品剂量设盲];之后是第二部分,长期、开放性研究。96周后,最初随机化接受本品3个剂量之一的受试者全部转为服用本品25mg每天1次。在两部分研究中,对照组中的受试者接受依非韦伦600mg每天1次加一种BR治疗。BR由研究者选择的两种N(t)RTIs组成:齐多夫定加拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯加恩曲他滨。
TMC278-C204研究纳入了368名成年HIV-1-感染的初治受试者,这些受试者的血浆HIV-1 RNA≥5000拷贝/ml,并且在之前接受过≤2周的一种N(t)RTI或蛋白酶抑制剂治疗,但既往未接受过NNRTIs治疗,经筛选认为对N (t)RTI易感且无特异性NNRTI 耐药相关性突变(RAMs)。
96周时,接受本品25mg治疗的受试者(人数 = 93)与接受依非韦伦治疗的受试者(人数 = 89)HIV-1 RNA<50拷贝/ml的比例分别为76%和71%。接受本品25 mg治疗的受试者CD4 计数从基线平均增加至146细胞/mm3,接受依非韦伦治疗的受试者则升高至160细胞/mm3。
240周时,与对照组受试者的57%(51/89)相比,最初接受本品25mg 每天1次的受试者达到HIV-1 RNA < 50拷贝/mL的比例为60%(56/93)。
治疗初治儿科受试者(12 - < 18岁)
在针对12 - < 18岁、体重≥ 32 kg且未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿科患者进行的一项单臂、开放性、Ⅱ期临床试验TMC278-C213中,评价了本品(25 mg每日一次)与含2种NRTI的研究者选定背景治疗方案(BR)联用时的药代动力学、安全性、耐受性和疗效。试验入组了36例受试者,完成至少48周治疗。这36例受试者的中位年龄为14.5岁(范围:12-17岁),其中女性占55.6%,88.9%为黑人,11.1%为亚洲人。
在疗效分析中,大多数受试者(75%;28/36)的基线HIV RNA <100,000拷贝/mL。上述28例受试者基线时的中位血浆HIV-1 RNA为44,250拷贝/mL(范围:2,060-92,600拷贝/mL),中位CD4 细胞计数为445.5细胞/mm3(范围:123-983 细胞/ mm3)。
第48周时,基线HIV RNA≤100,000拷贝/mL和>100,000拷贝/mL的受试者中分别有79%(22/28)和50%(4/8)达到HIV-1 RNA<50拷贝/mL。基线病毒载量≤100,000拷贝/mL和>100,000拷贝/mL的受试者中分别有21.4%(6/28)和37.5%(3/8)发生病毒学失败。第48周时,CD4 细胞计数相对于基线的平均增幅为201.2细胞/ mm3。

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【恩临药理毒理】

药理作用
作用机制
利匹韦林是一种特异性作用于1型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1)的二芳基嘧啶非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI),并通过非竞争性抑制HIV-1反转录酶(RT)而抑制HIV-1的复制。利匹韦林不抑制人类细胞DNA聚合酶α, β和γ。
抗病毒活性
在急性感染的T细胞系中,利匹韦林显示出对实验室培养的野生型HIV-1病毒株具有抗病毒活性,其对HIV-1IIIB的中位EC50值为0.73nM(0.27ng/mL)。对细胞培养的HIV-2病毒株,利匹韦林显示的抗病毒活性有限,其中位EC50值为5220nM(范围:2510至10830nM)(920至3970ng/mL)。
利匹韦林也显示出对M组HIV-1(亚型A、B、C、D、F、G、H)的主要分离株具有广谱的抗病毒活性,其EC50值范围为0.07至1.01nM(0.03至0.37ng/mL),而对O组的主要分离株活性较低,其EC50值范围为2.88至8.45nM(1.06至3.10ng/mL)。
利匹韦林与以下药物联合使用时不会拮抗其抗病毒活性:NNRTIs:依非韦伦、依曲韦林或奈韦拉平;N(t)RTIs:阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定;PIs:氨普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦或替拉那韦;融合抑制剂:恩夫韦肽;CCR5共同受体拮抗剂马拉韦罗,或整合酶链转移抑制剂拉替拉韦。
耐药
在不同来源和亚型的野生型HIV-1以及NNRTI耐药的HIV-1的细胞培养物中选择利匹韦林-耐药病毒株。当显现或具有利匹韦林表型易感性降低时的最常见氨基酸置换通常包括:L100I,K101E,V106I和A,V108I,E138K和G、Q、R,V179F和I,Y181C和I,V189I,G190E,H221Y,F227C,M230I和L。
初治成人受试者
在对C209和C215的为期96周的Ⅲ期研究的耐药性数据进行的汇总分析中,利匹韦林组受试者的病毒较依非韦伦组更易出现耐药性,并且取决于基线病毒载量。在对耐药性数据进行的汇总分析后,利匹韦林组中58%(57/98)的符合耐药性分析标准的受试者(耐药性分析受试者)的病毒对利匹韦林存在基因型和/或表型耐药,与之相比依非韦伦组中该比例为45%(25/56)。此外,利匹韦林组中52%(51/98)的耐药性分析受试者的病毒对于背景治疗药物(恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦、阿巴卡韦或齐多夫定)存在基因型和/或表型耐药,与之相比依非韦伦组中该比例为23%(13/56)。
对受试者的病毒进行的利匹韦林耐药性分析中出现的NNRTI相关性置换,包括V90I、K101E/P/T、E138K/A/Q/G、V179I/L、Y181C/I、V189I、H221Y、F227C/L和M230L,这些与利匹韦林表型变化倍数范围相关,可达2.6~621倍。E138K置换在利匹韦林治疗期间最常出现,通常与M184I置换联合出现。与依非韦伦耐药性分析受试者相比,恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关置换M184I或V以及NRTI耐药性相关置换(K65R/N、A62V、D67N/G、K70E、Y115F、T215S/T或K219E/R)更常出现于利匹韦林耐药性分析受试者(见表7)。
在对受试者的病毒进行的耐药性分析中,与基线病毒载量>100,000拷贝/mL的受试者相比,NNRTI和NRTI耐药相关性置换较少出现于基线病毒载量≤100,000拷贝/mL的受试者:NNRTI耐药相关性置换分别为74%(40/54)和26%(14/54),NRTI耐药相关性置换分别为78%(39/50)和22%(11/50)。在恩曲他滨/拉米夫定和替诺福韦耐药相关性置换方面也观察到上述差异:M184I/V分别为77%(36/47)和23%(11/47),K65R/N分别为100%(8/8)和0%(0/8)。此外,在对受试者的病毒进行的耐药性分析中,与基线CD4 细胞计数<200细胞/mm3的受试者相比,NNRTI和NRTI耐药相关性置换较少出现于基线CD4 细胞计数≥200细胞/mm3的受试者:NNRTI耐药相关性置换分别为63%(34/54)和37%(20/54),NRTI耐药相关性置换分别为72%(36/50)和28%(14/50)。
表7:Ⅲ期TMC278-C209和TMC278-C215试验的第96周汇总数据中常出现的反转录酶置换的耐药性分析受试者a的比例
交叉耐药
NNRTI定点突变株病毒
在使用NNRTIs的患者中曾观察到存在交叉耐药。单个NNRTI相关性K101P、Y181I和Y181V位点的置换会使利匹韦林易感性分别降低52倍、15倍和12倍。与单独E138K的置换相比(2.8倍),E138K和M184I的联合置换可明显降低利匹韦林的易感性(6.7倍)。K103N的置换本身不会降低利匹韦林的易感性,但同时存在K103N和L100I会导致利匹韦林的易感性降低7倍。同时存在2或3个NNRTI耐药相关性置换位点的突变株(所占比例分别为38%和66%)可使利匹韦林的易感性降低(倍数变化范围为3.7~554)。
初治HIV-1感染成人受试者
鉴于全部已有的细胞培养和临床资料, 基线时存在下列任一氨基酸置换的,很可能会降低利匹韦林的抗病毒活性:K101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138R、E138Q、V179L、Y181C、Y181I、Y181V、H221Y、F227C、M230I或M230L。
病毒学失败和发生利匹韦林耐药后很可能对依非韦伦、依曲韦林和/或奈韦拉平产生交叉耐药性。在TMC278-C209和TMC278-C215的Ⅲ期为期96周的临床试验的汇总分析中,有基线后耐药性数据的87例利匹韦林耐药性分析受试者中,50例(57%)受试者的病毒的利匹韦林易感性降低(变化≥2.5倍)。其中86%(n= 43/50)对依非韦伦耐药(变化≥3.3倍),90%(n= 45/50)对依曲韦林耐药(变化≥3.2倍),62%(n= 31/50)对奈韦拉平耐药(变化≥6倍)。依非韦伦组的21例依非韦伦耐药性分析受试者中,3(14%)例的病毒对依曲韦林和利匹韦林耐药,95%(n= 20/21)对奈韦拉平耐药。与依非韦伦治疗失败的受试者相比,本品治疗后发生病毒学失败的受试者的病毒出现了更多的NNRTI耐药相关性置换,致使对NNRTI类出现了更多地交叉耐药,对所有NNRTIs出现交叉耐药的可能性也较高。
毒理研究
遗传毒性
利匹韦林的Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠中进行的一项研究显示,当利匹韦林剂量最高至400mg/kg/天出现母体毒性时,未显示对交配或生育力产生影响。该剂量下的暴露量高于人体推荐剂量(25mg每天1次)下暴露量的近40倍。
大鼠和兔在妊娠和哺乳期间给予利匹韦林,未见明显的发育毒性,胚胎-胎仔无明显副作用剂量水平(NOAEL)下的暴露量分别较成人推荐剂量的暴露量(25mg每天1次)高15和70倍。
致癌性
在小鼠和大鼠最长104周经口给予利匹韦林(灌胃法)的致癌试验中,小鼠剂量为20、60和160mg/kg/天,大鼠剂量为40、200、500和1500mg/kg/天。大鼠试验中未见药物相关肿瘤的发生。在雄性和雌性小鼠中可见肝细胞肿瘤,该发现可能是啮齿类特异性的。致癌性试验最低试验剂量下利匹韦林的全身暴露量(基于AUC)分别是人体推荐剂量(25mg 每天1次)下暴露量的21倍(小鼠)和3倍(大鼠)。

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【恩临药代动力学】

成人的药代动力学
已经对成年健康受试者和成年HIV-1感染的抗逆转录病毒初治受试者评价了利匹韦林的药代动力学特性。利匹韦林的暴露量在HIV-1感染的受试者中通常低于健康受试者。
表8:HIV-1感染的抗逆转录病毒初治成人患者利匹韦林(25mg 每天一次)的群体药代动力学估算值(来自为期96周的Ⅲ期试验汇总数据)
吸收和生物利用度
口服给药后,利匹韦林一般在4~5小时内达到最大血浆浓度。目前本品的绝对生物利用度尚未知晓。
食物对口服吸收的影响
与进食正常热量(533 kcal)或高脂高热量(928 kcal)的膳食相比,空腹条件下服用本品时利匹韦林的暴露量约降低40%。当本品仅与富含蛋白质的营养性饮品同时服用时,其暴露量比随餐服用时低50%。
分布
体外试验显示,利匹韦林与血浆蛋白的结合率大约是99.7%,主要与白蛋白结合。目前尚未在人体中对利匹韦林在血浆之外(如,脑脊液,生殖道分泌物)的分布进行评估。
代谢
体外试验显示,利匹韦林主要在细胞色素P450(CYP)3A系统的介导下进行氧化代谢。
清除
利匹韦林的终末清除半衰期大约是50小时。单剂量口服给予14C-利匹韦林后,在粪便和尿液中可分别回收到平均85%和6.1%的放射性物质。在粪便中,未代谢的利匹韦林平均占给药剂量的25%。在尿液中,只能检测到微量未代谢的利匹韦林(< 剂量的1%)。
特殊人群
肝功能损伤
利匹韦林主要通过肝脏进行代谢和清除。在一项8例轻度肝损伤(Child-Pugh评分A级)受试者与8例无肝损伤受试者对照,8例中度肝损伤(Child-Pugh评分B级)受试者与8例无肝损伤受试者对照的研究中,轻度肝损伤受试者多次给药后利匹韦林暴露量增高47%,中度肝损伤受试者增高5%。轻度或中度肝损伤患者中无需调整剂量。目前尚未在重度肝损伤(Child-Pugh评分 C级)患者中进行有关本品的研究。
乙型和/或丙型肝炎病毒合并感染
群体药代动力学分析显示,乙型和/或丙型肝炎病毒合并感染不会对利匹韦林的暴露产生临床相关性影响。
肾功能损伤
群体药代动力学分析显示,轻度肾功能损伤的HIV-1感染受试者与肾功能正常的HIV-1感染受试者利匹韦林的暴露量相似。轻度肾损伤患者无需调整剂量。由于继发于肾功能不全的药物吸收、分布和代谢的改变,可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高,但目前中度或重度肾损伤患者或晚期肾病患者的利匹韦林药代动力学资料有限或缺乏。利匹韦林对中度肾损伤的HIV-1感染受试者带来的潜在影响预期不具有临床相关性,故这些患者无需调整剂量。重度肾损伤或终末期肾病的患者应谨慎使用利匹韦林并加强对不良反应的监控。由于利匹韦林与血浆蛋白高度结合,因此很可能无法通过血液透析或腹膜透析得到显著清除。
性别
在男性和女性之间尚未观察到具有临床相关性的利匹韦林药代动力学差异。
种族
HIV感染患者的群体药代动力学分析显示,种族不会对利匹韦林的暴露产生临床相关性影响。
儿科患者
12 - < 18岁且未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿科患者接受本品(25 mg每日一次)治疗时,其利匹韦林药代动力学与未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成人患者接受本品(25 mg每日一次)治疗时的结果相似。试验C213表明,体重(33~93 kg)未对儿科受试者中的利匹韦林药代动力学产生有临床意义的影响。
表9:12 - < 18岁且未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染儿科患者接受本品(25 mg每日一次)治疗时的群体药代动力学估计值(来自为期48周的Ⅱ期试验数据)
尚未确定利匹韦林在12岁以下儿童患者中的药代动力学参数和给药的推荐剂量。
药物的相互作用
利匹韦林主要经细胞色素P450(CYP)3A代谢。因此,具有诱导或抑制CYP3A作用的药物可能影响利匹韦林的清除。本品和诱导CYP3A的药物同时使用可能导致利匹韦林血浆浓度下降,并使得病毒学应答失败和产生对利匹韦林或对NNRTIs类的耐药。本品和抑制CYP3A药物同时使用可能导致利匹韦林血浆浓度升高。本品与升高胃液pH的药物同时使用可能导致利匹韦林血浆浓度下降,并使得病毒学应答失败和产生对利匹韦林或对NNRTIs类的耐药。
本品按剂量25 mg每天1次使用时,可能并不会对经CYP酶代谢的药物产生临床相关性影响。
目前已完成了本品与可能同时使用的药物或为探讨药代动力学相互作用而常用作探针的其他药物的相互作用研究。表10中总结了与其他药物同时使用对利匹韦林的Cmax,AUC和Cmin值的影响(其他药物对本品的影响)。表11中总结了与本品同时使用对其他药物的Cmax,AUC和Cmin值的影响(本品对其他药物的影响)。相关临床建议信息见药物相互作用。
表10:药物相互作用:同时使用其他药物时利匹韦林显现的药代动力学参数
表11:药物相互作用:与本品同时使用的药物显现的药代动力学参数

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【恩临贮藏】

避光,不超过30 ℃密闭保存。

【恩临包装】

高密度聚乙烯塑料瓶装,配有儿童不易打开的瓶盖。30片/瓶/盒。

【恩临有效期】

36个月

【恩临执行标准】

进口药品注册标准JX20120187

【恩临进口药品注册证号】

H20171075

【恩临生产企业】

企业名称:Janssen-Cilag SpA
生产地址:Via C.Janssen,Borgo San Michele,04100 Latina,Italy
国内联系方式:
名称:西安杨森制药有限公司

【恩临核准日期】

2012年12月31日

【恩临修改日期】

2017年07月21日

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